CANNABINOIDES SINTÉTICOS La farmacología del cannabis, del THC y del sistema endocanabinoide humano se vienen estudiando intensamente desde hace más de 40 años. De los casi 70 cannabinoides naturales descritos en la planta de cannabis, el THC fue el primero en ser aislado y posteriormente sintetizado. A partir de entonces, se han sintetizado centenares de derivados, tanto con propiedades agonistas como antagonistas, en laboratorios universitarios o de la industria farmacéutica. La finalidad es obtener sustancias con el perfil de efectos del THC pero sin su actividad psicoactiva. Esta investigación ha logrado definir la relación estructura-actividad y la afinidad para los receptores cannabinoides (CB1, CB2)8 . Los modelos experimentales en animales que pueden predecir la psicoactividad de un cannabinoide han sido clásicamente cuatro: la analgesia, la producción de catalepsia, el efecto hipotérmico y la alteración de la actividad locomotora en ratas. En perros se ha empleado el modelo de ataxia. Para predecir su potencial de abuso se utilizan modelos de preferencia de plaza, de discriminación o de autoadministración9 . Las diferencias químicas y de actividad, así como la dificultad para medir los efectos psicoactivos en animales, explicarían por qué de todos los compuestos sintetizados hasta la fecha pocos han llegado a estudiarse en humanos y muchos menos han llegado a utilizarse en terapéutica. Si clasificamos los cannabinoides por su actividad y estructura química (Figura 1), los agonistas se clasifican en cuatro grupos8,9. 1. Cannabinoides clásicos (dibenzopiranos). Presentan la estructura tricíclica característica de los cannabinoides (análoga a la del THC). Los más investigados han sido el propio THC, el ∆8-THC, el HU-210 y su enantiómero HU-211 (dexanabinol) y el levonantradol. El HU-210 es un agonista para los receptores CB1 y CB2, con una potencia entre 60 y 100 veces mayor que el THC en el modelo de discriminación. Hasta ahora es seguramente el cannabinoide sintético más potente descrito10,11,12. 2. Cannabinoides no clásicos. Son análogos bicíclicos o tricíclicos de los cannabinoides clásicos. Incluyen el CP55- 940 (potente agonista no selectivo), el CP 47497 y sus homólogos. El CP 47497 es un agonista con una afinidad 20 veces mayor para el receptor CB1 que el THC. También ha demostrado mayor potencia que THC como analgésico Figura 1. Estructura química de diferentes cannabinoides. A) THC; B) Anandamida; CP 47497; D) HU-210; E) JWH-018; F) Oleamida A D B E C F 184 Spice drugs: los cannabinoides como nuevas drogas de diseño (6-17 veces), para disminuir la actividad locomotora (5 veces), producir hipotermia (6 veces), pero tiene resultados similares a los de THC en el modelo de discriminación13,14. 3. Aminoalkilindoles. Tienen una estructura química totalmente diferente a los anteriores, pero con actividad cannabinomimética demostrada. Su representante y cabeza de serie es el WIN 55212-2. Destacan además el JWH-015 y su homologo, el JWH-018 y el JWH-073. Como se ha comentado, el JWH 018, es un agonista con mayor afinidad para los receptores CB1 y CB2 que el THC. En los estudios in vivo en ratas, disminuye la actividad locomotora, produce analgesia, hipotermia y catalepsia similar al THC. El JWH-073 tiene mayor afinidad para el receptor CB1, pero afinidad similar a la del THC para el receptor CB2. Tiene la misma potencia que el THC para modificar la actividad locomotora, producir hipotermia y analgesia, pero no se ha estudiado el efecto de catalepsia. No se conocen sus efectos en pruebas de discriminación de drogas15,16. 4. Endocanabinoides (eicosanoides). Son productos endógenos que se sintetizan a partir de precursores fosfolipídicos de las membranas celulares. La mayoría son derivados del ácido araquidónico que se unen con mayor o menor afinidad a los receptores cannabinoides. Los más estudiados han sido la araquidoniletanolamida o anandamida, el 2-araquidonilglicerol y la noladina éter. La anandamida es el prototipo de la clase y se muestra como un agonista parcial para los receptores CB1 y CB2, con una potencia parecida a la del THC9, 17. El 2-araquidonilglicerol es un agonista para los receptores CB1 y CB2, y tiene una mayor afinidad que la de anandamida para los receptores CB19, 17. La oleamida, que es una amida de ácido oléico, tiene efectos similares a la anandamida sobre los receptores CB118, 19. En el caso de los antagonistas cannabinoides, el grupo más estudiado es el de los diarilpirazoles. El pionero del grupo, el SR141716 (rimonabant), exhibe una elevada selectividad por el receptor CB120. El rimonabant es el cannabinoide antagonista que más lejos ha llegado en el desarrollo farmacéutico, ya que estuvo aprobado en la Unión Europea para el tratamiento de la obesidad antes de ser retirado del mercado en 2008 por haber producido alteraciones psiquiatricas21. El SR144528, fue el primer antagonista selectivo para el receptor CB220. De todos los cannabinoides sintéticos agonistas existentes pocos han llegado a comercializarse. La nabilona (Cesamet®) que es un derivado del THC y el Dronabinol (Marinol®) que es THC sintético, están indicados en algunos países para el tratamiento de las náuseas y vómitos secundarios a la quimioterapia antineoplásica. El dronabinol también tiene como indicación el síndrome de anorexia-caquexia en el contexto de cáncer terminal o del SIDA. Cabe destacar que algunos de los agonistas sintéticos (CT-3, el dexanabinol o el WIN 55212-2, entre otros), se han evaluado o están siendo evaluados en humanos para patologías diversas, fundamentalmente neurológicas y en el dolor22. Efectos de los cannabinoides sintéticos de las Spice drugs en humanos Debido a que sólo existen estudios en laboratorio (in vitro o con animales de experimentación) es muy difícil extrapolar los resultados a humanos y poder valorar que riesgos implica su uso. Como el tipo y la cantidad de cannabinoides pueden variar considerablemente dentro de un mismo producto Spice, puede especularse la posibilidad de que agonistas potentes para el receptor CB1 JWH-018 o HU-210 podrían causar casos de intoxicación o la posibilidad de sobredosis3 . En un reciente articulo publicado por investigadores forenses alemanes se informa que los efectos del consumo de Spice son similares a los del cannabis5 . Los autores consumieron un cigarrillo que contenía 0,3 g del producto Spice Diamond. A los 10 minutos notaron los primeros efectos, con enrojecimiento conjuntival, taquicardia, boca seca y alteración del estado de ánimo y de la percepción. Todos ellos similares a los provocados tras el consumo de cannabis o THC, y con una duración de hasta 6 horas. No se han encontrado más trabajos científicos publicados en humanos. Como conclusión, los efectos descritos son similares a los referidos en los foros de Internet por los usuarios de Spice drugs4. Las dificultades para detectar el fenómeno y conocer los principios psicoactivos en los productos Spice pueden tener algunas explicaciones. Por un lado el propio contenido, ya que algunas hierbas pueden tener efectos similares al cannabis por si mismas; los extractos de las mezclas son matrices muy complejas con múltiples principios químicos; la presencia en muchos casos de algunas sustancias no psicoactivas como la vitamina E que podrían enmascarar la presencia de los compuestos activos lipofílicos; la falta de material de referencia analítico para identificar estos cannabinoides, y en caso de tenerlo, sólo se puede determinar un compuesto y no los otros. Por otro lado las ventas de estos productos se hicieron a través de Internet o en tiendas especializadas, y por eso las Spice durante mucho tiempo no levantaron sospechas de tráfico ilícito de drogas2 . El proceso de fabricación de las Spice sigue siendo un enigma. Por un lado se cree que algunas se elaboran en China, pero no se sabe quién, dónde ni cómo se mezclan las plantas naturales con los cannabinoides sintéticos. Por otro lado, se ha sugerido que los productores de Spice podrían realizar la mezcla al comprar los cannabinoides sintéticos a laboratorios chinos o de otros países donde los sintetizan de forma barata2, 4. Además, se ha descrito la oleamida como producto contaminante en la fabricación de los envases de plástico23. Esta hipótesis se descartaría dado que el precio de las Spice aumenta paralelamente según la cantidad de cannabinoide ofrecida4 .
top of page
bottom of page